国药监安[2001] 162号

　　北京、上海、天津、四川、江苏、广东、吉林、山东、河南、山西、黑龙江省（市）药品监督管理局，各生产单位：

　　根据《药品管理法》和《放射性药品管理办法》的规定，国家药品监督管理局、国防科学技术工业委员会研究决定，2001年对全国放射性药品生产、经营企（事）业单位重新进行审核和换发《放射性药品生产、经营许可证》（以下简称“许可证”）。各地药品监督管理部门要加强领导，认真组织，严格要求。各生产、经营单位要按照本通知要求认真准备。现将换证工作的有关事宜通知如下：

　　一、根据《放射性药品管理办法》、《药品生产质量管理规范》等有关规定，国家药品监督管理局、国防科学技术工业委员会重新制定了《放射性药品生产、经营许可证换证验收标准》（附件1，以下简称“标准”），作为对生产、经营企（事）业单位进行验收和换发《许可证》的标准。

　　二、根据《放射性药品管理办法》第十二条的规定，各生产单位应于2001年5月1日前按照《标准》进行自查，然后向当地省（区、市）药品监督管理部门提出申请，填写《放射性药品生产、经营许可证申请表》（附件2）。各省（区、市）药品监督管理局应于2001年7月1日前完成对辖区内放射性药品生产、经营企（事）业单位的检查，并将检查结果及时报送国家药品监督管理局安全监管司、国防科学技术工业委员会系统工程二司，由两司组织联合检查验收小组（附件3）对生产、经营企（事）业单位进行检查验收。经国防科学技术工业委员会审查同意，国家药品监督管理局审核批准后，由所在地省（区、市）药品监督管理局换发《许可证》。

　　三、经审核凡不符合《标准》规定的单位要限期整改，对经整改仍不符合《标准》规定的单位不予换发新证，并令其停止生产和经营放射性药品。

　　四、中国人民解放军所属放射性药品生产、经营企（事）业单位需经解放军总后勤部卫生部批准，可参加这次放射性药品生产、经营企（事）业单位验收换证工作。

　　特此通知

　　附件：

1.放射性药品生产、经营许可证换证验收标准
2.放射性药品生产、经营许可证申请表
3.检查验收小组名单
4.需检查验收的放射性药品生产、经营企(事)业单位名单

国家药品监督管理局
国 防 科 工 委
二○○一年三月二十七日

放射性药品生产、经营许可证换证验收标准

检查评定原则和方法

1. 根据《中华人民共和国药品管理法》、《放时性药品管理办法》及有关规定制定本标准。

2. 本标准分人员与机构、厂房与设施、设备。物料。卫生、生产管理、质量管理、其它等8个部分，共设评定条款122条，其中设关键条款6条（条款号前加“* *”），重点条款35条（条款号前加“*”），设一般条款8l条。关键条款和重点条款每条满分10分，一般条款每条满分为5分。

3. 各条款评分系数应以达到该条款所要求的程度确定。各条款评分系数如下：

（1）达到要求的系数为1。

（2）基本达到要求的系数为0.6。

（3）达不到要求的系数为0。

4. 验收评定时，按企业生产范围确定具体检查条目，每个部分的得分率占应得分的60％以上（包括60％），且每条关键条款基本达到要求为合格。

检查评定项目和条款

第一部分人员与机构（9款，其中“* *”1款，“*”4款）

* 1－l企业应建立放射性药品生产和质量管理机构，明确各机构和人员的职责。

1－2配备与放射性药品生产相适应的生产。质量管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识。

* l－3主管放射性药品生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，或具有相应的中级以上专业技术职称，并具有核医学。核药学专业知识以及放射性药品生产和质量管理经验。

* l－4生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，或具有相应的中级以上专业技术职称，具有核医学、核药学专业知识以及放射性药品生产和质量管理的实践经验。

* l－5生产管理和质量管理部门负责人不得互相兼任。

l－6从事质量检验的人员应经放射性药品检验技术培训，并取得岗位操作证书。

l－7从事放射性药品生产的人员应经专业技术及辐射防护知识培训，并取得岗位操作证书。

l－8从事放射性药品生产的各级人员应按GMP要求进行培训和考核。

* * l－9放射性药品生产企业应设辐射防护管理机构，并配备相应的人员。

第二部分厂房与设施（28款，其中“* *”2款，“*”4款）

* * 2－1厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定，并获得放射性同位素工作许可证。

2－2生产环境应整洁，厂区地面、路面及运输等对药品生产不造成污染。生产、行政、生活和辅助区总体布局合理。

2－3厂房按生产工艺流程及所要求的空气洁净度等级进行合理布局；其面积和空间与生产规模相适应；各生产操作不互相妨碍。

2－4厂房有防止昆虫和其它动物进入的设施。

2－5放射性药品生产环境的空气洁净级别要求应符合无菌药品、非无菌药品和原料药中的规定；放射免疫分析药盒各组份的制备应在不低于300000级条件下进行。

2－6洁净室（区）的内表面应平整光滑。无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒；门、窗及各种管道、风口、灯具等与洁净室内壁的连接部位应密封并且易于清洗。

2－7洁净室（区）内使用无脱落物。易清洗、易消毒的卫生工具，限定使用区域，其存放地点不得对产品造成污染。

2－8放射性药品中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不得设置在该生产区域内。

2. 9生产储存区的面积和空间应与生产规模相适应，物料、中间产品、待验品的存放有防止差错和交叉污染的措施。

2－10生产、使用和储存易燃、易爆、有毒。有害物质的厂房设施应符合国家有关规定。

* 2－11洁净室（区）的空气按规定净化；空气净化系统定期按规定监测、清洁、维修、保养，并记录存档。

* * 2－12洁净室（区）的净化空气如循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。操作放射性的洁净室（区）的净化空气不可循环使用。

2－13洁净室（区）的照度与生产要求相适应，厂房有应急照明设施；洁净室（区）的温度和相对湿度与药品生产工艺要求相适应，无特殊要求时，温度应控制在18－26℃，相对湿度控制在45－65％。

* 2－14空气洁净度等级不同的相邻房间有指示压差的装置，放射性操作箱在进行放射性操作时应保持负压，静压差应符合国家有关规定；洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10Pa；

* 2－15 洁净室（区）的水池、泄漏不得对药品产生污染，100级洁净室（区）不得设置地漏。

2－16不同空气洁净度等级的洁净室（区）之间的人员和物料出入有防止交叉污染的措施；洁净室（区）与非洁净室（区）之间设置缓冲设施，10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域，洁净室（区）人流、物流走向合理。

2－17放射性核素工作场所的地面、工作台口使用便于去污的材料；操作放射性碘及其它挥发性放射性核素应在带有防护的通风设施中进行，其技术指村三符合国家有关规定。

 * 2－18 含有不同核素的放射性药品生产区必须严格分开；放射性工作区应与非放射性工作区有效隔离。应在污染源周围划出防护监测区并定期监测。

2－19放射性药品生产区出入口应设置去污洗涤、更衣设施，出口应设置放射性剂量检测设备。

2－20贮存放射性物质的场所应安全、可靠。便利，有明显的放射性标志，具有防火、防盗、防泄漏等安全防护措施，并符合辐射防护的要求。

2－21 放射性工作区应设置盛放放射性废物的容器，放射性废物应按国家有关规定处理。

2－22重复使用的放射性物质包装容器应有专用的去污处理场所。

2－23与放射性药品直接接触的干燥用空气。压缩空气和情性气体应净化处理，并符合生产要求。

2－24仓储区保持清洁和干燥，并安装照明和通风设施。仓储区的温度、湿度符合储存要求，定期监测。放射性物质和非放射性物质应严格分开。

2－25洁净室（区）内的称量室或备料室空气洁净度等级与生产要求一致，有捕尘设施，有防止交叉污染的措施。

2－26实验室、留样观察室应与生产区分开。

2－27有特殊要求的仪器、仪表安放在专门的仪器室内，有防止静电、振动、潮湿或其它外界因素影响的设施。

2－28实验动物应符合国家有关规定。

第三部分设备（13款，其中“*”2款）

3－l必须具备与放射性药品生产和质量控制相适应的仪器与设备。

3－2与放射性药品直接接触的设备、容器、工具表面光洁、平整、不应产生脱落物；易清洗去污或消毒，耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。生产过程中应避免使用易碎、易脱屑。易长霉的器具。

3－3与药液接触的设备、容器具、管路。阀门、输送泵等采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连接处。

3－4过滤器材不得吸附药液组分和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材；设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

3－5水处理及配套系统的设计。安装和维护能确保供水达到设定的质量标准；

* 3—6注射用水的制备。储存和分配能防止微维的疏水性除菌滤器，储存采用80℃U上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

3－7纯化水的制备、储存和分配应防止微生物的滋生和污染。

* 3－8储罐和输送管道所用材料无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装避免死角、盲管，储罐和管道应规定清洗、灭菌周期。

3－9生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等适用范围、精密度符合生产和检验要求，有合格标志，并定期校验。

3－10生产设备有明显的状态标志。

3－11生产设备应定期维修、保养，设备安装、维修、保养的操作不影响产品的质量；生产、检验设备有使用、维修、保养记录，并有专人管理。

3－12 即时标记放射性药品生产企业应配备放射性药品专用运送工具。

3－13放射性药品生产操作、包装与运输应  具有与放射性剂量相适应的防护装置。

第四部分物料（14款，其中“* *”1款，“*”5款）

4－1 物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。

4－2 原料、辅料按品种、规格、批号分别存放。

* * 4－3放射性原料及其它放射性物质应专库或专柜存放，专人保管，专册登记。

4－4物料符合药品标准、包装材料标准或其它有关标准，不得对放射性药品的质量产生不良影响。

* 4－5 生产制剂用的原料药必须符合药品标准。

4－6 原料、辅料按批取样检验，放射性原材料定期取样检验。

* 4－7进口放射性原料药必须经中国药品生物制品检定所或国家药品监督管理部门授权的药品检验所抽样检验，并附检验报告书。

4－8 物料从符合规定的单位购进，按规定入库。

* 4－9 待验、合格、不合格物料应严格管理；不合格的物料专区存放、有晚于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。

4－10 有特殊要求的物料、中间产品和成品按规定条件储存。

4－11 固体原料和液体原料分开储存，挥发性物料避免污染其它物料；易燃、易爆和其它危险品按规定验收、储存和保管。

4－12 放射性药品的外包装材料应符合国家有关辐射防护规定。

* 4－13 药品标签、使用说明书与国家药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致，标签、使用说明书经质量管理部门校对无误后印制。发放、使用。印有与标签内容相同的药品包装物，按标签管理。

* 4－14标签。使用说明书按品种、规格专柜存放，凭批包装指令发放。专人保管、领用、销毁，并有发放、使用、销毁记录。

第五部分卫生（16款，其中“* *”1款，“*”2款）

5－l企业有防止污染的卫生措施和各项卫生管理制度，并有专人负责。

* 5－2按生产和空气洁净等级的要求分别制定厂房。设备、容器清洁规程，内容包括：清洁方法、程序。间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的请法方法和存放地点。放射性操作区与非放射性操作区的清洁工具应严格分开使用和存放。

5－3生产区不得存放非生产物品，生产中的非放射性废弃物应及时处理；放射性废弃物应按国家有关规定储存和处理。

5－4放射性废液、废气排放前应采取相应的净化处理措施，排放应符合国家有关规定。

5－5更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室（区）产生不良影响。

5－6从事放射性操作人员，应根据不同需要，配备工作服。工作帽、手套和口罩。甲、乙级工作场所还应配备工作鞋、袜、附加工作服等防护用品。工作人员在可能受到放射性气体污染的工作场所工作时，应配备高效能的口罩。

5－7从事放射性操作的工作人员的体表、衣物及工作场所的设备、墙壁、地面的表面污染程度，应符合国家有关规定。

5－8被放射性污染的场所应在防护人员监督  下进行去污处理，检测合格后方可继续使用。

5－9 工作服的选材与生产操作和空气洁净度等级相一致，并有明显区别，不得混用。洁净工作服的质地光滑、木产生静电、不脱落纤维和颗粒物。放射性工作区与非放射性工作区的工作服不得混用。

5－10无菌工作服的式样和穿戴方式能包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。

5－11 工作服应制定清洗周期。不同空气洁净度等级使用的工作服分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，l00000以上区域的洁净工作服在洁净室（区）洗涤，干燥、整理，应按要求灭菌。从事放射性操作的工作人员的工作服清洗前应进行放射性污染检测，已被污染的工作服应作特殊处理或按放射性废物处理。

5－12 洁净室（区）限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量严格限制；对临时外来人员应进行指导和监督。

5－13 进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品，100级洁净室（区）不得探手操作，不可避免时手部应及时消毒。

5－14 洁净室（区）定期消毒。消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染，消毒剂品种定期更换，以防止产生耐药菌株。

* 5－15 药品生产人员应有健康档案，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病。皮肤病和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。

* * 5－16 放射性操作人员必须配带个人剂量计，并定期监测。个人所受的剂量当量不应超过规定的限值。

第六部分生产管理（20款，其中“* *”1款，“*”10款）

  * 6－1 企业应进行药品生产验证，生产一定周期后进行再验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。

6－2药品生产过程的验证内容包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更、辐射防护效果、通风设施技术指标、放射性废气及废液排放等；关键设备及无菌药品的验证内容包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。

6－3验证过程中的数据和分析内容以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

* 6－4文件的制订应符合规定。建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管制度。

* 6－5 分发使用的文件为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场  出现。

* 6－6应有生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程，并严格执行，不得任意更改，如需更改时按规定程序执行。

6－7产品应进行物料平衡检查。物料平衡超出规定限度，应查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。

6－8应建立批生产记录和批包装记录，记录内容及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整。并有操作人和复核人签名。

* 6－9 药品按规定划分生产批次，并编制生产批号。

6－10 每次生产前应确认无上次生产遗留物。每一生产阶段完成后应由生产操作人员清场，填写清场记录，清场记录内容完整，并纳入批生产记录；同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底清洁。清洁记录内容应填写完整，并纳入批生产记录。

* 6－11不同品种、规格的放射性药品同时生产操作时，应采用隔离或其它有效防止污染和混淆的措施。

6－12无菌放射性药品生产直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用的时间间隔应有规定。

6－13无菌放射性药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。

6－14非无菌放射性药品的液体制剂的配制。过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。

6－15放射性药品生产使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。物料、中间产品和放射性药品在厂房内或厂房间的流转有避免混淆、污染和辐射的措施。

* 6－16根据产品工艺现程选用工艺用水，工艺用水符合质量标准，应根据验证结果，规定检验周期，并定期检验，有检验记录。

6－17放射性药品可以重复使用的包装容器，应根据规程清洗干净。

* 6－18放射性药品包装分为内、外包装。外包装应贴有标签和放射性药品标志，并附使用说明书；内包装必须贴有标签。

* 6－19放射性药品出厂前必须进行辐射防护安全检查，并有记录。

* * 6－20 必须建立放射性废液、废气、固体废物处理制度，并有记录。

* 6－21 必须建立放射性物质的贮存、领取。使用、归还制度，并有记录。

第七部分质量管理（1款，其中“*”6款）

* 7－l质量管理部门由企业负责人直接领导。

* 7－2质量管理部门履行制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验操作规程的职责。

7－3质量管理部门履行制定取样和留样制度的职责。

7－4质量管理部门履行制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液。培养基、实验动物等管理办法的职责。

* 7－5质量管理部门履行决定物料和中间产品使用的职责。

* 7－6放射性药品出厂前由质量管理部门对有关记录进行审核。审核内容包括：配料、称重过程中的复核情况，各生产工序检查记录、清场记录。中间产品质量检验结果、偏差处理、成品检验情况等。对符合要求并有审核人员签字后方可出厂。

* 7－7质量管理部门履行审核不合格品处理程序的职责。

* 7－8质量检验部门履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，出具检验报告并建立批检验记录的职责。

7－9质量管理部门履行监测洁净室（区）的  洁净臣的职责。

7－10质量管理部门履行评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期。药品有效期提供数据的职责。

7－11质量管理部门会同有关部门对主要物料供应商的质量体系进行评估。

第八部分其它（1款，其中“*”2款）

8－l每批放射性药品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时能及时追回。销售记录内容包括品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期和时间。销售记录保存～年。

8－2批记录保持整洁、不得撕毁和任意涂改。批记录填写错误时，按规定更改。批记录按批号归档，保存一年。

8－3建立放射性药品退货和收回的书面程序，并有记录；药品退货和收回记录内容包括品名、批号、规格、数量、退货单位及地址、原因。日期、时间、处理意见等。

8－4因质量原因退货和收回的放射性药品制剂，应在质量管理部门监督下处理；涉及其它批号时，应同时处理。

8－5应建立放射性药品不良反应监测报告制度，指定专门机构或人员负责药品不良反应监测报告工作，并将药品不良反应及时向国家药品监督管理部门报告。

8－6对用户的放射性药品质量投诉和药品不良反应，应详细记录和调查处理。

* 8－7放射性药品生产出现重大质量问题时，及时向国家药品监督管理部门报告；出现重大放射性事故时，应及时向有关部门报告处理。

* 8－8企业定期组织自检，自检按规定的程序进行全面检查；自检应有记录，自检报告符合规定的内容。

8－9 发现患者受放射性药品超剂量的危害，应及时向当地药品监督管理部门报告。

8－10 放射性药品的运输应符合国家有关规定。